בשנת תשנ"א (1991) עלו בחורים רבים מסלתה ומשמנה של בני עדות המזרח, אל לשכתו של מרן הרב עובדיה יוסף זצ"ל, וביקשוהו להקים ישיבה לבני עדות המזרח בה יוכלו ללמוד את שיטת הלימוד ודרך ההלכה, כמסורת המקובלת. ומרן זצ"ל שכאב את כאבם, פנה על אתר לבנו הגאון רבי יצחק שליט"א ובקשו להקים ישיבה ולעמוד בראשה. לאחר התלבטויות שונות, ולאחר שמרן זצ"ל הבטיחו שיעמוד לימין הישיבה ברוחניות ובגשמיות, נטל את המשרה והקים בשנת תשנ"ב (1992) את הישיבה הגדולה 'חזון עובדיה', שזכתה שנים רבות לביקורים תדירים של מרן זצ"ל, שאף החזיק שנים רבות את הישיבה בכדי שבנו יוכל להתרכז בגידולם של דור העתיד ולא בגיוס כספים בארץ ובחו"ל. ואכן זכתה הישיבה להוציא מתוכה במשך עשרים שנות קיומה מאות בני תורה תלמידי חכמים המפיצים את אורה של תורה ואורו של מרן זצ"ל בכל רחבי הארץ והעולם, כשחלקם משמשים בקודש במשרות תורניות שונות. הוא עמד בראשות הישיבה עד היבחרו לכס הראשון לציון והרב הראשי לישראל, אז מסר את שרביט הנהגת הישיבה לבנו בכורו הגאון רבי עובדיה יוסף שליט״א.

לאחר פטירת רבה של ירושלים הגאון רבי שלום משאש זצ"ל, נוצר חלל גדול ברבנות העיר, אז דובר נכבדות בגאון רבי יצחק שליט"א וגדולי ישראל שיגרו אליו פניות בבקשה שיציג את מועמדתו לתפקיד הרם ובהם אביו מרן הרב עובדיה יוסף, ראש ישיבת פורת יוסף הגאון רבי שלום כהן וכן בעל הציץ אליעזר הגאון רבי אליעזר יהודה ולדינברג זצ״ל שימים ספורים לפני פטירתו חתם על המכתב האחרון בחייו ובו בקשה שהגאון רבי יצחק יציג את מועמדתו לתפקיד.

בשנת תשע"ג (2013) נתבקש ע"י אביו מרן זצ"ל להתמודד בבחירות למשרת הראשון לציון והרב הראשי לישראל, ואכן ביום הבחירות י"ז אב תשע"ג (24 ביולי 2013) גבר על יתר המועמדים ונבחר ברוב של 68 קולות לשמש בקודש. ביום י"ב תשרי תשע"ד הוכתר בתואר 'הראשון לציון' בטקס המסורתי בבית הכנסת רבי יוחנן בן זכאי המתנוסס לתפארה בעיר העתיקה של ירושלים. אביו מרן זצ"ל הגיע לטקס ההכתרה למרות חולשתו הגדולה, רק בכדי לזכות לראות את בנו ממשיך את מורשתו הרוחנית. וזוהי היתה הופעתו הפומבית האחרונה.

בחודש מר חשון תשע"ד (2013) לאחר פטירת אביו מרן זצ"ל, מונה ע"י מרנן ורבנן שליט"א להמשיך את השיעור הגדול בתבל של אביו מרן זצ"ל שהיה נמסר במשך עשרות שנים במוצאי שבת בבית הכנסת 'תפארת ירושלים' לעדת היזדים בשכונת הבוכרים בעיר הקודש ירושלים זאת לאחר שבחייו בכל עת מינה אותו אביו למלא את מקומו בשיעור זה.

בשנת תשפ"ד זכה ב'פרס ישראל' על סדרת הספרים ילקוט יוסף